Investigadores de NIMHANS, Bengaluru, han arrojado nueva luz sobre los primeros eventos moleculares que pueden desencadenar la enfermedad de Parkinson (EP), proponiendo un cambio con respecto a la teoría convencional que ha guiado el desarrollo de fármacos durante décadas.
Su estudio ha sugerido que los cambios químicos específicos de la enfermedad en la α-sinucleína (αSyn), una proteína fuertemente vinculada al Parkinson, pueden promover la captura de varias proteínas celulares, favoreciendo la formación de cuerpos de Lewy (depósitos de proteínas en las células nerviosas del cerebro) mucho antes de que aparezcan agregados de proteínas visibles. Los cuerpos de Lewy son una característica patológica de la EP y trastornos relacionados, como la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y la atrofia sistémica múltiple (MSA).
Dirigido por Padavattan Sivaraman, profesor adicional en el departamento de biofísica, con Sneha Jos, investigadora de doctorado, como autora principal, el estudio ha sido publicado en Biología de las Comunicaciones (Cartera de naturaleza) el 8 de enero. Se llevó a cabo en colaboración con investigadores de BRIC-inSTEM, MAHE-Bengaluru y CSIR-IMTECH, Chandigarh.
Más allá del modelo de ‘agregación’
El Parkinson, el segundo trastorno neurodegenerativo más común después del Alzheimer, se caracteriza por la pérdida de neuronas productoras de dopamina y la acumulación de inclusiones ricas en αSyn. Desde hace décadas, los esfuerzos científicos se han centrado en bloquear la agregación de αSyn en fibrillas, que se supone es el principal impulsor de la enfermedad. Sin embargo, los medicamentos diseñados según este principio han fracasado repetidamente en los ensayos clínicos.
“Nuestros hallazgos sugieren que las interacciones erróneas tempranas y específicas de la enfermedad de los monómeros αSyn pueden ser eventos clave que inician el ensamblaje de los cuerpos de Lewy”, dijo el Dr. Sivaraman, señalando que modificar el enfoque terapéutico podría abrir nuevas vías para tratar la afección.
El equipo de investigadores examinó dos modificaciones postraduccionales relacionadas con el Parkinson que se encuentran comúnmente en el tejido cerebral enfermo: el truncamiento C-terminal (ΔC) y la fosforilación de serina-129 (pS129). Estas modificaciones cambian la carga y la estructura de la proteína, exponiendo regiones pegajosas que fomentan la unión involuntaria de la proteína. Utilizando ensayos biofísicos, los investigadores observaron que αSyn modificado mostraba una unión amplia y promiscua con proteínas celulares no relacionadas, a diferencia de las interacciones más específicas observadas con la variante regular, comportándose como “adhesivos” moleculares.
Con base en estas observaciones, los autores propusieron que los monómeros αSyn modificados por la enfermedad pueden actuar como andamios que reclutan diversas proteínas y orgánulos en grupos densos, lo que podría explicar la nucleación y el crecimiento de los cuerpos de Lewy. Estudios ultraestructurales previos que muestran αSyn truncado en los núcleos del cuerpo de Lewy y αSyn fosforilado en la periferia respaldan esta opinión.
“Esto abre una nueva dimensión. En lugar de centrarse únicamente en las propiedades de fibrilación, las terapias también deberían apuntar a prevenir el comportamiento de unión anormal de las variantes de αSyn modificadas por la enfermedad”, afirmó el Dr. Sivaraman.
Por qué esto importa
En la población de la India que envejece rápidamente, la enfermedad de Parkinson es un motivo de gran preocupación. No sólo se espera que la enfermedad aumente con el aumento de la población de edad avanzada, sino que también hay una marea creciente de enfermedad de Parkinson de aparición temprana.
En la India, la edad promedio de diagnóstico es 51 años, casi 10 años antes que el promedio mundial de 60 años, y en conjunto esto podría significar una carga significativa de la enfermedad en el futuro cercano, lo que hace que la investigación de esfuerzos terapéuticos en esta dirección sea essential.
Al afirmar que los hallazgos ofrecen nuevas pistas sobre cómo el Parkinson puede comenzar a nivel celular, el médico dijo que el estudio explica cómo los cambios químicos en αSyn pueden convertir una proteína regular en una que se adhiere y atrapa otras proteínas, posiblemente desencadenando la formación de cuerpos de Lewy. El trabajo también reúne la biofísica y la patología cerebral para explicar un antiguo enigma sobre cómo se originan estas estructuras patológicas.
Los investigadores dijeron que estos cambios tempranos podrían ser mejores objetivos para medicamentos futuros, permitiendo la intervención antes de que se produzca un daño irreversible a las células nerviosas. El estudio se suma al creciente cuerpo de trabajo de NIMHANS sobre la biología de αSyn, incluidos hallazgos recientes sobre su papel nuclear como acompañante de histonas, posicionando al instituto a la vanguardia de la investigación mecanicista del Parkinson.
Publicado – 17 de enero de 2026 06:00 am IST
