Las influencias son fáciles de detectar: Demise Turns into Her, The Fly and Rabid de Cronenberg y la inquietante frescura de Eyes With no Face. The Substance cobra gran importancia como punto de referencia, aunque el programa de Murphy se basa en un cómic de 2015 de Jeremy Haun y Jason A. Hurley. El casting añade una capa further de ironía, con Kutcher apareciendo en el centro de atención poco después de que su ex esposa Demi Moore dirigiera The Substance, mientras que Isabella Rossellini, un ícono de culto de Demise Turns into Her, aparece como una presencia recurrente.
